Bula do medicamento Anfotericina b

Referência

Anforicin B (Cristália)

Apresentação de Anfotericina b

Pó Liófilo Injetável

Caixa com 1 e 25 frascos-ampola com 50 mg de Pó Liófilo + Solução Diluente

(Excipientes: desoxicolato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico,

hidróxido de sódio e ácido clorídrico).

Diluente:

Cada ampola de 10 mL contém:

água para injeção qsp….10,0 mL

Anfotericina b – Indicações

ANFORICIN B, uso intravenoso, é indicado no tratamento de pacientes com infecções fúngicas

progressivas potencialmente graves: aspergilose; blastomicose, candidíase disseminada;

coccidiodomicose; criptococose; endocardite fúngica; endoftalmite candidiásica; infecções intraabdominais

, incluindo peritonites relacionadas e não relacionadas com o processo de diálise;

leishmaniose mucocutânea, embora não seja uma droga de tratamento primário; meningite

criptocócica; meningite fúngica de outras origens; mucormicose (ficomicose); septicemia fúngica;

esporotricose disseminada; infecções fúngicas das vias urinárias; meningoencefalite amebiana

primária; paracoccidioidomicose. Este fármaco não deve ser usado no tratamento de infecções

fúngicas não invasivas. O ANFORICIN B não tem efeito contra bactérias, rickettsias e vírus.

O produto pode ser administrado em pacientes imunocomprometidos com febre persistente e que

não tiveram sucesso na resposta à terapia antibacteriana apropriada.

Contra-indicações de Anfotericina b

O ANFORICIN B é contra-indicado na insuficiência renal e em pacientes que tenham demonstrado

hipersensibilidade à Anfotericina b ou a algum outro componente da formulação, a menos que, na

opinião do médico, a condição que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensível

somente à terapia com Anfotericina b.

Advertências

A Anfotericina b pode ser o único tratamento eficaz disponível para as moléstias fúngicas

potencialmente fatais. Em cada caso, os prováveis benefícios em termos de sobrevida devem ser

pesados contra os possíveis riscos e efeitos adversos perigosos.

Gerais

A Anfotericina b deve ser administrada somente por via intravenosa e para pacientes sob supervisão

clínica rigorosa por pessoas devidamente treinadas. Deve ser reservado para o tratamento de

pacientes com infecções fúngicas progressivas e potencialmente fatais causadas por organismos

sensíveis (ver INDICAÇÕES). Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados.

Durante o emprego intravenoso da Anfotericina b, é comum a ocorrência de reações agudas tais

como: calafrios, febre, anorexia, náuseas, vômitos, cefaléias, mialgia, artralgia e hipotensão.

A infusão intravenosa rápida, em menos de 1 hora, particularmente em pacientes com insuficiência

renal, tem sido associada à ocorrência de hipercalemia e arritmias, e deve, portanto, ser evitada (ver

POSOLOGIA).

Relata-se leucoencefalopatia após a administração de Anfotericina b em pacientes submetidos à

irradiação total do corpo.

A função renal deve ser freqüentemente monitorizada durante a terapia com Anfotericina b (ver

REAÇÕES ADVERSAS). É também aconselhável monitorizar as funções hepáticas, os eletrólitos

séricos (principalmente o magnésio e o potássio), leucograma e eritrograma. As respostas

laboratoriais poderão orientar o reajuste das dosagens subseqüentes.

Sempre que a medicação for interrompida por um prazo superior a 7 dias, a terapia deverá ser

reinstituída inicialmente com o menor nível de dose, ou seja, 0,25 mg/kg de peso, seguida de

aumento gradual como está mencionado no item POSOLOGIA.

Testes laboratoriais

Os pacientes devem ser monitorizados quanto à concentração de nitrogênio uréico no sangue

(BUN) e concentração sérica de creatinina.

Caso a dose esteja sendo aumentada, deve-se realizar estes testes em dias alternados e,

posteriormente, uma vez por semana, durante o tratamento. Caso o BUN e a creatinina aumentem a

concentrações clinicamente significativas, poderá ser necessário suspender a medicação até que a

função renal melhore.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para se avaliar o potencial carcinogênico,

nem estudos para se determinar a mutagenicidade ou se esta medicação afeta a fertilidade em

machos e fêmeas.

Uso na gravidez de Anfotericina b

Categoria de risco B. A Anfotericina b atravessa a barreira placentária. Estudos de reprodução em

animais não evidenciaram danos para o feto atribuídos à infusão intravenosa de Anfotericina b.

Observa-se bons resultados na utilização da Anfotericina b em gestantes portadoras de infecções

fúngicas sistêmicas, não sendo observados efeitos indesejáveis sobre os fetos; entretanto, o número

de casos relatados é pequeno. Baseado nos estudos de reprodução em animais e pelo fato de não

terem sido conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas, este

medicamento deverá ser empregado durante a gravidez com cuidado e somente se os prováveis

benefícios a serem obtidos com a medicação prevalecerem sobre os potenciais riscos envolvidos ao

feto.

Lactação

Não se sabe se a Anfotericina b é excretada no leite humano. Da mesma forma, os dados são

conflitantes com relação à extensão da absorção por via oral, se ela existe. Devido ao fato de que

muitas drogas são excretadas no leite humano e considerando-se a toxicidade potencial da

Anfotericina b, é prudente aconselhar as mães a suspenderem a lactação.

Interações medicamentosas de Anfotericina b

A Anfotericina b pode apresentar interações quanto utilizada concomitantemente com:

– Fármacos depressores da medula óssea;

– Radioterapia;

– Fármacos eliminadores de potássio;

– Medicações nefrotóxicas: cisplatina, pentamidina, aminoglicosídeos e ciclosporina – podem

potencializar a toxicidade renal e, portanto o uso concomitante com Anfotericina b deve ser feito

com grande cautela.

– Corticosteróides e A.C.T.H. (corticotrofina) – podem potencializar a hipocalemia induzida pela

Anfotericina b.

– Agentes cujos efeitos ou toxicidades possam ser aumentados pela hipocalemia – glicosídeos

digitálicos, relaxantes da musculatura esquelética e agentes anti-arrítmicos.

– Flucitosina – o uso concomitante pode aumentar a toxicidade da flucitosina, possivelmente pelo

aumento da sua captação celular e/ou prejudicando sua excreção renal.

– Transfusão de leucócitos – embora não observada em todos os estudos, reações pulmonares agudas

foram observadas em pacientes que receberam Anfotericina b durante ou logo após transfusões de leucócitos; portanto, recomenda-se distanciar estas infusões o maior tempo possível e monitorizar

as funções pulmonares.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Anfotericina b

Embora alguns pacientes possam tolerar a dose total de Anfotericina b sem dificuldades, a maioria

apresenta algumas intolerâncias, particularmente durante o início da terapia. Sua intolerância poderá

ser minimizada pela administração de aspirina, outros antipiréticos (por ex.: acetaminofeno), antihistamínicos

ou antieméticos. A meperidina (25 a 50 mg IV) tem sido utilizada em alguns pacientes

para diminuir a duração dos calafrios e da febre após a terapia com Anfotericina b.

A administração intravenosa de doses baixas de corticosteróides adrenais, imediatamente antes ou

durante a infusão de Anfotericina b, pode ajudar a diminuir as reações febris. A corticoterapia

deverá ser mantida ao mínimo (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

A adição de heparina (1000 unidades por infusão), a mudança do local de aplicação, o uso de

agulha pediátrica (scalp) e o esquema de dias alternados podem diminuir a incidência de

tromboflebite. O extravazamento pode causar irritação química.

As reações adversas observadas são:

Gerais: as reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia, trombocitopenia, eritema, dores

generalizadas e convulsões. Entre os efeitos tóxicos e irritantes estão febre (às vezes acompanhada

de calafrios que ocorrem habitualmente 15 a 20 minutos após o início do tratamento); mal-estar,

perda de peso e rubor.

Dermatológicas: erupção cutânea, particularmente a maculopapular, prurido. Raríssimos relatos da

Síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrintestinal: anorexia, náusea, vômitos, diarréia, dispepsia e dor epigástrica espasmódica.

Reações menos comuns: anormalidades nos testes da função hepática, icterícia, insuficiência

hepática aguda, gastrenterite hemorrágica, melena.

Hematológicas: anemia normocrômica e normocítica. Locais: dor no local da aplicação

intravenosa, com ou sem flebite, ou tromboflebite. Reações menos comuns: agranulocitose,

alterações da coagulação, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, leucocitose.

Cardiovasculares: parada cardíaca, arritmias, incluindo fibrilação ventricular, insuficiência

cardíaca, hipertensão, hipotensão, choque.

Pulmonares: dispnéia, broncoespasmo, edema pulmonar não-cardíaco, pneumonite hipersensitiva.

Músculo-esquelético: dor generalizada, incluindo dores musculares e articulares.

Neurológicas: enxaqueca. Reações menos comuns: convulsões, perda de audição, zumbido,

vertigem transitória, visão turva ou diplopia, neuropatia periférica, encefalopatia (ver

ADVERTÊNCIAS), outros sintomas neurológicos.

Renais: diminuição e anormalidades da função renal, incluindo: azotemia, aumento da creatinina

sérica, hipocalemia, hipostenúria, acidose tubular renal e nefrocalcinose, geralmente reversíveis

com a interrupção da terapia. Reações menos comuns: hipomagnesemia, hipercalemia, insuficiência

renal aguda, anúria, oligúria. Entretanto danos de caráter permanente ocorrem com freqüência,

especialmente nos pacientes recebendo grandes quantidades cumulativas (acima de 5 g) de

Anfotericina b. Terapia concomitante com diuréticos pode representar fator de pré-disposição ao

comprometimento renal, ao passo que a repleção ou a suplementação de sódio podem reduzir a

ocorrência de nefrotoxicidade.

Alérgicas: reações anafilactóides ou outras reações alérgicas.

Anfotericina b – Posologia

ANFORICIN B deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, aplicando durante um período

de aproximadamente 2 a 6 horas, observando-se as precauções usuais para a terapêutica

intravenosa. A concentração recomendada para infusão é de 0,1 mg/mL (1 mg/10mL).

A tolerância dos pacientes ao ANFORICIN B é muito variada e a dose deve ser ajustada às

necessidades individuais de cada paciente (p. ex. : local e intensidade da infecção, agente etiológico,

etc.). Normalmente, a terapia é iniciada com uma dose diária de 0,25 mg/kg de peso corpóreo

administrada por um período entre 2 a 6 horas. Apesar de não estar comprovado o prognóstico de

intolerância, pode ser preferível aplicar uma dose-teste inicial (1 mg em 20 mL de solução

glicosada a 5%), administrada intravenosamente por 20 a 30 minutos. A temperatura do paciente,

pulso, respiração e pressão arterial devem ser anotados a cada 30 minutos durante 2 a 4 horas. Um

paciente com uma infecção fúngica grave rapidamente progressiva, com boa função cardiopulmonar

e que tolere a dose-teste sem uma reação grave, pode receber 0,3 mg/kg de Anfotericina b

intravenosamente por um período de 2 a 6 horas. Uma segunda dose menor, i.e., 5 a 10 mg, é

recomendada para os pacientes com disfunção cardiopulmonar ou para os que apresentaram reação

grave à dose-teste. As doses podem ser gradualmente aumentadas em 5 a 10 mg/dia para uma dose

diária final de 0,5 a 1,0 mg/kg.

Atualmente os dados disponíveis são insuficientes para definir a dose total e a duração do

tratamento necessárias para a erradicação de micoses específicas (p.ex.: mucormicose). A dose ideal

é desconhecida. A dose diária total pode chegar até 1,0 mg/kg de peso corpóreo ou até 1,5 mg/kg

quando administrada em dias alternados, em infecções causadas por patógenos menos sensíveis.

CUIDADO: em nenhuma circunstância a dose total diária deverá exceder a 1,5 mg/kg. Uma

superdose de Anfotericina b pode resultar em parada cardio-respiratória (ver SUPERDOSE).

Candidíase

Em infecções disseminadas e/ou graves por Candida, as doses usuais de Anfotericina b variam de

0,4 a 0,6 mg/kg/dia por 4 semanas ou mais. Doses de até 1 mg/kg/dia podem ser necessárias

dependendo da gravidade da infecção. O tratamento persiste até que se observe claramente uma

melhora clínica, podendo haver necessidade de se administrar doses cumulativas totais de até 2 a 4

g em adultos. Doses menores (0,3 mg/kg/dia) podem ser empregadas em circunstâncias especiais,

por exemplo, em casos de esofagite (causada por Candida) resistente à terapia local, ou quando a

Anfotericina b é usada em associação com outros agentes antifúngicos.

Criptococose

A terapia da criptococose com Anfotericina b em pacientes não-imunodeprimidos normalmente

requer doses de 0,3 mg/kg/dia por períodos de aproximadamente 4-6 semanas ou até que as culturas

semanais dêem resultados negativo durante 1 mês. Em pacientes imunodeprimidos e/ou naqueles

com meningite, a Anfotericina b pode ser administrada em associação com outros agentes

antifúngicos por 6 semanas. Doses diárias maiores de Anfotericina b podem ser necessárias em

pacientes gravemente enfermos ou em pacientes em tratamento com Anfotericina b isolada.

Em pacientes com meningite criptococócica e com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

(SIDA), podem ser necessárias doses maiores (0,7 – 0,8 mg/kg/dia) e o tratamento pode se estender

por 12 semanas. Em pacientes que desenvolveram a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

(SIDA), cujas culturas dão resultado negativo após um ciclo padrão de tratamento, pode-se

considerar uma terapia crônica supressora, por exemplo, de 1 mg/kg/semana.

Coccidioidomicose

Em coccidioidomicose primária que requer tratamento, administra-se Anfotericina b em doses de

1,0 até um máximo de 1,5 mg/kg/dia, com doses acumuladas de 0,5 a 2,5 g em adultos, dependendo

da gravidade e do local da infecção. Na meningite coccidioidal, podem ser necessárias

administrações sistêmica e intratecal, de acordo com as referências padrões (por exemplo: Stevens,

D. A. – capítulo 244 do Principles and Practice of Infectious Diseases, 3 ed., Mandell, Douglas,

Bennett, Churchill Livingstone, New York, 1990).

Blastomicose

Em pacientes gravemente enfermos devido à blastomicose, recomenda-se doses de 0,3 a 1

mg/kg/dia do produto, com dose acumulada de 1,5 a 2,5 g em adultos.

Histoplasmose

Em casos de histoplasmose pulmonar crônica ou disseminada, recomenda-se geralmente doses

aproximadas de 0,5 a 1 mg/kg/dia, com dose acumulada de 2 a 2,5 g em adultos.

Aspergilose

A aspergilose tem sido tratada com anfotericina via I.V. por um período de até 11 meses. Doses de

0,5 a 1 mg/kg/dia ou mais e doses acumuladas de 2 a 4 g em adultos podem ser necessárias em

casos de infecções graves (por exemplo, pneumonia ou fungemia).

A duração do tratamento para micoses graves pode ser de 6 a 12 semanas ou mais.

Mucormicose rinocerebral

Esta doença fulminante geralmente ocorre em associação com cetoacidose diabética. É imperativo

que a rápida recuperação do controle diabético seja realizado para que o tratamento com

Anfotericina b seja bem sucedido. Uma vez que a mucormicose rinocerebral geralmente segue um

curso rapidamente fatal, a conduta terapêutica deve ser necessariamente mais agressiva do que

aquela usada em micoses mais indolentes e as doses de Anfotericina b tipicamente variam de 0,7 a

1,5 mg/kg por dia.

Superdosagem

A superdose do ANFORICIN B pode provocar problemas renais e distúrbios eletrolíticos, podendo

resultar em parada cardio-respiratória. Se houver suspeita de superdose, descontinuar a terapia e

monitorizar o estado clínico do paciente (funções cardio-respiratória, renal e hepática, condição

hematológica, eletrólitos séricos) e administrar terapia de suporte conforme necessário. A

Anfotericina b não é hemodialisável. Antes da reinstituição da terapia, o estado do paciente deve

estar estabilizado (incluindo-se correção das deficiências eletrolíticas, etc.).

Para evitar a superdose, não exceder a dose diária de 1,5 mg/kg.

Características farmacológicas

O ANFORICIN B contém Anfotericina b, um antibiótico antifúngico poliênico derivado do

Streptomyces nodosus.

Mecanismo de ação

A Anfotericina b é fungistática ou fungicida dependendo da concentração obtida nos fluidos

corporais e da sensibilidade dos fungos. A Anfotericina b age ligando-se aos esteróis da membrana

celular do fungo sensível, alterando a permeabilidade da membrana e provocando extravasamento

dos componentes intracelulares. As membranas dos animais superiores também contém esteróis e

isto sugere que o dano às células humanas e às de fungos podem ter mecanismos comuns.

Farmacocinética

Picos médios de concentração plasmática variando de 0,5 a 2 mcg/mL são encontrados em adultos

recebendo doses repetidas de aproximadamente 0,5 mg/kg/dia. Após uma queda inicial rápida, o

platô de concentração plasmática é de aproximadamente 0,5 mcg/mL. Uma meia-vida de

eliminação de aproximadamente 15 dias segue-se após uma meia-vida plasmática de eliminação

inicial de cerca de 24 horas. São poucos os dados farmacocinéticos da Anfotericina b em crianças.

A Anfotericina b circulante está altamente ligada (90%) às proteínas plasmáticas e é pouco

dialisável. Aproximadamente dois terços da concentração plasmática obtida têm sido detectados nos

fluidos da pleura inflamada, peritôneo, sinóvia e do humor aquoso.

As concentrações no líquido cefalorraquidiano raramente excedem a 2,5% daquelas encontradas no

plasma ou não são detectáveis. Pequena quantidade de Anfotericina b penetra no humor vítreo ou no

fluido amniótico normal. Detalhes completos sobre a distribuição tecidual não são conhecidos,

entretanto, o fígado parece ser o maior local de armazenagem tecidual.

A Anfotericina b é excretada de forma lenta pelos rins, sendo que 2 a 5% de uma dose administrada

é eliminada sob a forma biologicamente ativa. Após a suspensão do tratamento a droga pode ser

detectada na urina durante um período de 3 a 4 semanas, devido à eliminação lenta da droga. A

excreção biliar pode representar uma importante via de eliminação. Detalhes de outras vias

metabólicas não são conhecidos. Os níveis sangüíneos não são afetados por problemas renais ou

hepáticos.

Resultados de eficácia

A Anfotericina b apresenta in vitro uma atividade elevada contra numerosas espécies de fungos.

Concentrações de Anfotericina b variando de 0,03 a 1,0 mcg/mL inibem, in vitro, espécies tais

como: Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, espécies de Candida spp, Blastomyces

dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo e

Aspergillus fumigatus. Foram relatados outros organismos sensíveis a Anfotericina b tais como

Prototheca ssp, Leishmania e Naegleria. Algumas cepas resistentes de Cândida foram isoladas em

pacientes imunocomprometidos recebendo tratamentos longos com Anfotericina b. Técnicas

padrões para a determinação da concentração mínima inibitória (CMI) não foram estabelecidas para

os agentes antifúngicos, e valores são variáveis dependendo dos métodos empregados. A

Anfotericina b não é eficaz sobre bactérias, rickettsias e vírus.

Modo de usar

Características organolépticas

O ANFORICIN B apresenta-se com cor amarela e livre de impurezas visíveis.

Após a reconstituição com 10 mL de água para injeção, apresenta-se como uma solução límpida,

amarela e livre de impurezas visíveis.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso idosos

Não há recomendações especiais para pacientes idosos.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do uso em pacientes pediátricos não foram estabelecidas por estudos

adequados e bem controlados. Infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes

pediátricos sem relato de efeitos adversos incomuns.

Armazenagem

Antes da reconstituição, ANFORICIN B deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre 2ºC

e 8ºC) e protegido da luz.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide rótulo/caixa

MS.: 1.0298.0229

Farm. Resp.: Dr. Joaquim A. dos Reis ? CRF-SP N.º 5061

Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800 701191

CRISTÁLIA – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira ? SP – CNPJ nº 44.734.671/0001-51 – Indústria Brasileira

Data da bula

Sep 15 2008 12:00AM