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Um tratamento tópico para dermatite atópica (DA) derivado de bactérias da pele demonstrou segurança e evidência preliminar de atividade clínica em um estudo de prova de princípio.
Após sete dias de tratamento, MSB-0221 reduziu significativamente a colonização de Staphylococcus aureus na DA associada a S. aureus e inibiu a expressão de mRNA para a toxina PSM-alfa de S. aureus.
O composto inibiu a toxina indutora de inflamação, independentemente da sua atividade contra S. aureus. Uma avaliação post hoc limitada a pacientes com morte confirmada de S. aureus sugeriu melhora na gravidade do eczema local.
Os pacientes tratados com MSB-0221 tiveram menos eventos adversos relacionados à AD em comparação com pacientes tratados com uma substância de administração tópica (veículo) sem S. hominis (ShA9), uma bactéria cutânea de ocorrência natural incorporada ao MSB-0221, relatou Richard L. Gallo, MD, PhD, da University of California San Diego, e colegas da Nature Medicine.
“Além de seu efeito na redução da vermelhidão e coceira em um subconjunto de pacientes, e dramática e rapidamente diminuindo a colonização por Staph aureus, um dos aspectos únicos disso é que é específico para este organismo”, disse Gallo, cofundador da MatriSys Bioscience, a empresa que está desenvolvendo o MSB-0221. “Não foi prejudicial para outros membros do microbioma, o que poderia ajudar a restaurar o equilíbrio.”
A plataforma de pesquisa que selecionou MSB-0221 e elucidou seu mecanismo de ação levou à identificação de outras bactérias benéficas da pele que podem ser usadas para tratar outras doenças inflamatórias da pele, acrescentou. A plataforma ajudou a criar o potencial para uma abordagem de medicina de precisão para doenças inflamatórias da pele.
A DA frequentemente está associada à colonização e proliferação de S. aureus, que induz uma quebra proteolítica da barreira epidérmica e desregulação imunológica dérmica, observaram Gallo e colegas. A colonização leva ao aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias e supressão de peptídeos antimicrobianos (AMPs), causando desregulação adicional do microbioma da pele e perpetuação do ciclo da doença.
Além dos AMPs intrínsecos, algumas cepas de estafilococos comensais cutâneos e coagulase-negativos (CoNS) produzem bacteriocinas que inibem seletivamente bactérias patogênicas não residentes, como S. aureus, continuaram os autores. A maioria dos pacientes com DA não possui as cepas protetoras de CoNS.
Os investigadores levantaram a hipótese de que a reintrodução de uma cepa protetora de CoNS teria atividade terapêutica na DA. Estudos pré-clínicos mostraram que o ShA9 matou S. aureus na pele de camundongos e inibiu a expressão de PSM-alfa pró-inflamatório. Os resultados forneceram suporte para um ensaio clínico randomizado de fase I, primeiro em humanos, de MSB-0221.
O estudo incluiu 54 adultos com DA moderada a grave envolvendo os braços ventrais e colonização confirmada por cultura de S. aureus. Os pacientes foram randomizados 2: 1 para MSB-0221 ou veículo, aplicado duas vezes ao dia durante sete dias. Os pacientes em ambos os grupos tiveram avaliações clínicas antes do início do tratamento randomizado e no final do estudo.
Swabs de pele foram obtidos para análise nos dias um, quatro e sete. Avaliações clínicas adicionais ocorreram um, dois e quatro dias após a aplicação final da terapia randomizada, e swabs de pele foram obtidos ao mesmo tempo. O endpoint primário foi a segurança de MSB-0221 no dia oito, em comparação com o grupo de controle.
Os eventos adversos foram avaliados por autorrelato do paciente em um diário diário. Os resultados mostraram que 83,3% dos pacientes do grupo controle relataram pelo menos um evento em comparação com 55,6% dos pacientes tratados com MSB-0221. A taxa por paciente de eventos adversos emergentes do tratamento foi de 0,19 para o grupo MSB-0221 e 0,34 para o braço de controle.
Mais de 90% dos eventos adversos em ambos os grupos foram leves e consistiram principalmente em eventos associados ao curso clínico da DA, incluindo eczema, dor e inchaço. Não ocorreram eventos adversos graves em nenhum dos grupos.
Os dados de atividade biológica e clínica mostraram que MSB-0221 reduziu significativamente as unidades formadoras de colônias de S. aureus durante o tratamento e no acompanhamento de 96 horas depois, em comparação com o grupo de controle. A inibição do crescimento in vitro de S. aureus por ShA9 correlacionou-se com mudanças na colonização da pele durante o tratamento e depois.
Os investigadores também observaram uma correlação entre a morte de ShA9 de cepas de S. aureus isoladas de pacientes, a sobrevivência de S. aureus nas lesões e a melhora na área de eczema e índice de gravidade (EASI) entre os pacientes randomizados para MSB-0221, mas não no grupo de controle.
Análises adicionais mostraram uma correlação inversa entre a expressão de PSM-alfa e a expressão de peptídeos auto-indutores de ShA9, que têm um efeito inibidor em S. aureus, independente da morte de S. aureus. A expressão reduzida de mRNA de PSM-alfa também se correlacionou com a melhora na pontuação EASI no dia sete.
Gallo disse ao MedPage Today que a próxima etapa na avaliação de MSB-0221 será um estudo de fase II com 150 pacientes, randomizado, controlado por placebo, com duração de tratamento de 12 semanas.
As descobertas são consistentes com uma história bastante extensa e reconhecimento do envolvimento do microbioma da pele na DA, disse Bruce Brod, MD, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia.
“Não entendemos totalmente todas as ramificações, mas parece haver pelo menos um subconjunto de pacientes com dermatite atópica cuja doença é influenciada e exacerbada por certas bactérias, como o Staph aureus”, disse Brod, que é porta-voz da Academia Americana de Dermatologia. “Ainda existe uma espécie de aspecto do ovo e da galinha no relacionamento. A inflamação da pele veio primeiro ou o Staph aureus?”
“Este é um estudo de prova de conceito que fornece algumas evidências de que mudar o equilíbrio de outra bactéria que não é patogênica pode ter algum benefício terapêutico em alguns pacientes com dermatite atópica”, acrescentou. “Ele fornece suporte para estudos maiores que procuram bactérias seguras para mudar a flora para um ambiente mais favorável. Neste ponto, é apenas mais uma peça de um quebra-cabeça que pode um dia levar a diferentes terapias. Provavelmente não é o quadro completo, mas em alguns pacientes, pode desempenhar um papel significativo.”
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O estudo original foi publicado no Nature Medicine
* “Development of a human skin commensal microbe for bacteriotherapy of atopic dermatitis and use in a phase 1 randomized clinical trial” – 2021
Autores do estudo: Teruaki Nakatsuji, Tissa R. Hata, Yun Tong, Joyce Y. Cheng, Faiza Shafiq, Anna M. Butcher, Secilia S. Salem, Samantha L. Brinton, Amanda K. Rudman Spergel, Keli Johnson, Brett Jepson, Agustin Calatroni, Gloria David, Marco Ramirez-Gama, Patricia Taylor, Donald Y. M. Leung, Richard L. Gallo – Estudo
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