Terapia de substituição gênica para bebês com atrofia muscular espinhal

A terapia de substituição gênica com onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) permitiu que bebês sintomáticos com atrofia muscular espinhal tipo 1 (SMA1) atingissem pelo menos um episódio de sentar independente, mostrou o estudo aberto de fase III STR1VE-EU.

Quatorze dos 32 pacientes alcançaram o objetivo primário de conseguiram atingir a posição sentada independente por pelo menos 10 segundos aos 18 meses de idade, relataram Eugenio Mercuri, MD, PhD, da Universidade Católica de Roma, e colegas. Em contraste, nenhum dos 23 bebês em uma coorte de história natural atingiu esse objetivo, escreveram no Lancet Neurology.

Quase todos os pacientes com SMA1 que receberam onasemnogene abeparvovec – 31 de 32 bebês na população com intenção de tratar – sobreviveram sem ventilação permanente em 14 meses, um desfecho secundário. Na coorte de história natural, apenas seis bebês alcançaram esse resultado.

A SMA é causada por níveis reduzidos de proteína do neurônio motor de sobrevivência (SMN) devido a deleções ou mutações do gene SMN1. A SMA1 geralmente é evidente antes dos 6 meses de idade e sem tratamento, as crianças nunca se sentam ou ficam de pé, a maioria morre antes dos 2 anos, geralmente de insuficiência respiratória.

Onasemnogene abeparvovec substitui um gene SMN1 defeituoso ou ausente por uma infusão intravenosa única para entregar uma cópia totalmente funcional nas células do neurônio motor alvo. Quando foi aprovado em 2019, o tratamento tinha um custo de aquisição no atacado de US$ 2,125 milhões, tornando-o o medicamento mais caro do mundo.

Dois outros medicamentos foram aprovados para SMA: nusinersen intratecal (Spinraza) e risdiplam líquido (Evrysdi). Essas drogas têm como alvo outro gene, SMN2, com um modificador de splicing pré-mRNA para aumentar os níveis de proteína SMN.

O STR1VE-EU confirmou as descobertas de segurança e eficácia dos estudos de fase I START e fase III STR1VE-US (anteriormente denominado STR1VE), observaram Mercuri e colegas.

“No entanto, o STR1VE-EU tinha critérios de inclusão e exclusão mais amplos do que START e STR1VE-US, o que resultou na inclusão de pacientes com doença mais grave no início do estudo (usando suporte nutricional ou necessitando de até 12 horas de suporte ventilatório não invasivo, ou ambos)”, eles escreveram.

Detalhes do estudo

O estudo envolveu pacientes com menos de 6 meses (180 dias) com SMA1 devido à deleção do exon 7-8 bialélico de SMN1 ou mutações pontuais. Os pacientes foram avaliados quanto à elegibilidade de agosto de 2018 a setembro de 2020. A eficácia foi comparada com a coorte de história natural da Pediatric Neuromuscular Clinical Research.

Todos os 33 pacientes tinham duas cópias de SMN2 e eram sintomáticos com vários níveis de gravidade. No início do estudo, nove de 33 pacientes receberam suporte ventilatório e nove receberam suporte de alimentação,  destes, cinco receberam suporte ventilatório e alimentar.

A idade média na administração de onasemnogene abeparvovec foi de 4,1 meses. Os pacientes receberam uma infusão intravenosa única de onasemnogene abeparvovec e foram programados para receber prednisolona em doses especificadas antes e após a infusão. No total, 32 de 33 pacientes completaram o estudo e foram incluídos na população com intenção de tratar (um paciente foi excluído apesar de completar o estudo devido à dosagem de 181 dias).

No geral, 32 de 33 pacientes tiveram pelo menos um evento adverso, incluindo seis eventos adversos graves considerados relacionados ao onasemnogene abeparvovec. Os eventos adversos mais comuns foram pirexia em 22 pacientes (67%), infecção respiratória superior em 11 pacientes (33%) e aumento da alanina aminotransferase em nove pacientes (27%). Uma morte ocorreu por dano cerebral hipóxico-isquêmico devido a infecção do trato respiratório e foi considerada não relacionada ao medicamento do estudo.

Sete de 23 pacientes preencheram os critérios de capacidade de crescimento aos 18 meses, contra 0 de 23 pacientes na coorte de história natural. Dos nove bebês que necessitaram de suporte alimentar no início do estudo, quatro ficaram livres do suporte alimentar aos 18 meses de idade. A maioria dos pacientes (20 de 23) na população com capacidade de crescimento permaneceu livre de suporte mecânico de alimentação e nove podiam tolerar líquidos ralos aos 18 meses.

“As taxas de sucesso das terapias genéticas podem ser melhoradas”, observou Ludo van der Pol, MD, PhD, do University Medical Center Utrecht, na Holanda, em um editorial anexo. “Os melhores resultados são obtidos em bebês pré-sintomáticos, nos quais as melhorias da função motora podem incluir caminhada independente”.

“O início da atrofia muscular espinhal tipo 1 provavelmente ocorre antes do nascimento e, apesar do estágio pré-sintomático, após o nascimento alguns neurônios motores já podem estar em risco”, observou van der Pol.

“Precisamos ganhar tempo para esses pacientes”, escreveu. “Os testes genéticos para atrofia muscular espinhal são robustos e a triagem neonatal é viável. No entanto, menos de um quarto dos países que reembolsam os caros tratamentos genéticos para atrofia muscular espinhal iniciarão o período neonatal programas de rastreio nos próximos anos, ao passo que, idealmente, a terapia genética e o rastreio devem andar de mãos dadas.”

Nos EUA, a SMA foi adicionada à lista de doenças recomendadas pelo governo federal para triagem no nascimento em 2018. A partir de 2021, 38 estados fazem a triagem de recém-nascidos para SMA.

Uma limitação do estudo é que alguns investigadores não seguiram as orientações da prednisolona, ​​o que pode ter influenciado os achados de segurança, observaram Mercuri e colegas. O estudo também foi limitado por sua comparação com controles históricos.

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O estudo original foi publicado no Lancet Neurology

“Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial” – 2021

Autores do estudo: Mercuri E, et al – Estudo