Pesquisadores analisam anticorpos para pacientes com asma

Dois anticorpos monoclonais direcionados a diferentes alvos de interleucina (IL) produziram resultados totalmente diferentes em estudos randomizados de fase II envolvendo a asma.

Do lado positivo, um inibidor de IL-33 chamado itepekimab pareceu ajudar os pacientes a manter sua asma sob controle melhor do que o placebo, relatou Michael Wechsler, MD, do National Jewish Health em Denver, e colegas.

Embora do lado negativo, o risankizumabe (Skyrizi) – um bloqueador de IL-23 atualmente aprovado para psoríase – não só falhou em mostrar um benefício, mas os pacientes com asma que o receberam na verdade se saíram pior do que um grupo de placebo, de acordo com pesquisadores liderados por Christopher Brightling, FMedSci, da Leicester University, na Inglaterra.

Ambos os ensaios foram publicados no New England Journal of Medicine (NEJM).

As descobertas do risankizumabe foram especialmente surpreendentes, visto que a droga teve bons resultados em testes envolvendo outras condições inflamatórias – não apenas psoríase, mas também doença inflamatória intestinal.

“Nossas descobertas, portanto, desafiam a compreensão atual do papel que as vias mediadas por Th17 e interleucina-23 desempenham na patogênese da asma”, escreveram Brightling e coautores.

Em particular, parece que a IL-23 não é uma vilã na asma, mas, na pior das hipóteses, um espectador neutro, como sugeriu um editorial de dois pesquisadores australianos no NEJM.

“A interleucina-23 é vital para uma imunidade mucosa eficaz, o risankizumabe pode ter conferido uma predisposição em pacientes a exacerbações induzidas por vírus mais graves ou mais frequentes”, escreveu Philip Bardin, PhD, da Monash University and Hospital em Melbourne, e Paul Foster, DSc, da University of Newcastle.

Embora os resultados do ensaio com itepekimabe tenham sido positivos, ele também levantou questões sobre o papel das interleucinas e de outros mediadores inflamatórios/imunológicos na asma.

Esse estudo incluiu quatro braços de tratamento: itepekimabe como monoterapia e em combinação com o bloqueador de IL-4 dupilumabe (Dupixent), dupilumabe sozinho e placebo. Surpreendentemente, os resultados no braço da combinação não foram melhores, e possivelmente piores, do que em pacientes que receberam qualquer uma das drogas isoladamente.

Os investigadores se recusaram a especular sobre as razões; Bardin e Foster argumentaram que os processos inflamatórios na asma podem ser complexos demais para serem suprimidos por drogas biológicas, mesmo em combinação.

“Nesse contexto, outras alarminas epiteliais, como a interleucina-25 e a linfopoietina estromal tímica, operando independentemente da interleucina-33, promovem a inflamação do tipo 2”, escreveram eles. “A terapia combinada com itepekimabe e dupilumabe pode ter falhado porque essas vias contornam a interleucina-33.”

Estudo Risankizumab

Designado como fase IIa, o estudo randomizou 214 pacientes adultos com asma grave para risankizumabe ou placebo, administrado por injeção subcutânea a cada 4 semanas durante 6 meses. Todos os pacientes experimentaram pelo menos uma exacerbação grave no último ano (mas não nas 6 semanas anteriores à triagem) e estavam tomando corticosteroides inalatórios e pelo menos um medicamento adicional para controle da asma.

O desfecho primário foi o tempo até o primeiro agravamento da asma, definido como qualquer um dos vários indicadores de aumento da constrição das vias aéreas, como diminuição do pico de fluxo expiratório ou aumento do uso de medicamentos.

Os pacientes que receberam risankizumabe demonstraram piora muito mais cedo do que aqueles que receberam placebo: mediana de 40 dias versus 86 dias, para uma razão de risco de 1,46. Já na semana 4, quase 40% do grupo do risankizumabe piorou a asma, em comparação com cerca de 25% do grupo do placebo. A diferença foi ainda maior em pacientes com contagens de eosinófilos de 200/mm³ ou mais. A razão da taxa de exacerbações graves para risankizumabe versus placebo durante o ensaio foi de 1,13, mas isso não foi estatisticamente significativo.

Uma explicação para o desempenho inesperadamente negativo do risankizumabe está nos dados de biomarcadores, indicando que a droga regulou negativamente a transcrição Th17 e T auxiliar tipo 1, junto com células T citotóxicas e células assassinas naturais em amostras de escarro. “Essas descobertas apoiam a visão de que o risankizumabe exerceu um efeito biológico na imunidade das vias aéreas, o que pode ter contribuído para o resultado clínico ruim”, escreveram Wechsler e colegas.

Além da diminuição do controle dos sintomas da asma, no entanto, nenhum problema de segurança com risankizumabe foi observado no estudo, com taxas de eventos adversos semelhantes às do grupo de placebo.

Estudo Itepekimab

O estudo de fase II randomizou 296 pacientes adultos (idade média de cerca de 50) com asma moderada a grave em números iguais aos dos quatro braços de tratamento mencionados anteriormente. Os medicamentos e o placebo foram administrados por injeção a cada 2 semanas. O desfecho primário foi “um evento que indica perda de controle da asma”, cujas definições se assemelham às de piora da asma no estudo do risankizumabe.

Este resultado foi alcançado por 41% do grupo de placebo durante o estudo de 12 semanas, em comparação com 22% em monoterapia com itepekimabe, 19% em monoterapia com dupilumabe e 27% do braço de combinação. Enquanto as duas drogas como monoterapias mostraram superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo, a combinação não o fez.

Além disso, o grupo da combinação não mostrou melhora significativa em relação ao placebo no volume expiratório forçado de 1 segundo, enquanto cada medicamento sozinho o fez. Um padrão semelhante foi observado para outros desfechos secundários, como escores de qualidade de vida.

Embora as descobertas sejam um bom presságio para o itepekimabe como uma terapia para asma, seu futuro comercial para essa indicação é obscuro. Os desenvolvedores da droga, Sanofi e Regeneron, também têm como alvo a doença pulmonar obstrutiva crônica, com dois estudos de fase III em andamento. Os planos publicados das empresas para o itepekimabe apenas discutem a DPOC, sem menção à asma, e nenhum estudo de fase III na asma está listado no ClinicalTrials.gov.

A Sanofi e a Regeneron também vendem dupilumabe, que tem gerado muito dinheiro. Parece que as empresas estavam apostando no itepekimabe como um complemento do dupilumabe e não veem nenhum lucro nele como um produto independente.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

“Wechsler M, et al “Efficacy and safety of itepekimab in patients with moderate-to-severe asthma” – 2021

Autores do estudo: Wechsler M, et – Estudo