Inibidor da angiogênese melhorou sobrevida em tumores neuroendócrinos

A sobrevida livre de progressão (SLP) em tumores neuroendócrinos extrapancreáticos (neuroendocrine tumors [NETs]) melhorou significativamente com a adição de um inibidor da angiogênese à terapia endócrina padrão, de acordo com um ensaio clínico randomizado.

A SLP mediana por revisão independente aumentou de 9,9 meses com o análogo da somatostatina octreotida (Sandostatin LAR) para 16,6 meses quando combinado com axitinibe (Inlyta). A diferença representou uma redução de 29% no risco de progressão da doença ou morte. Quatro vezes mais pacientes responderam à combinação e cerca de 80% dos pacientes tiveram algum grau de redução do tumor.

Os resultados são consistentes com a melhoria na SLP pela avaliação do investigador, que foi relatada no início deste ano, disse Rocio Garcia-Carbonero, MD, do Hospital Universitario 12 de Octubre em Madrid, no encontro virtual da European Society for Medical Oncology (ESMO).

“A leitura central foi muito semelhante à relatada pelos investigadores, 16,6 meses versus 17,2 meses”, observou ela. “A avaliação pela leitura central do braço do placebo foi um pouco menor (9,9 vs 12,3 meses) e, portanto, a razão de risco por leitura central também foi menor e foi estatisticamente significativa, enquanto por investigador, a diferença não atingiu essa significância estatística.”

“Portanto, podemos dizer que o axitinibe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em combinação com octreotide LAR versus placebo e octreotide LAR em pacientes com NETs extrapancreáticos G [grau] 1-2 avançados progressivos por avaliação radiológica independente e cegos para a alocação do tratamento”, acrescentou ela. “O axitinibe também melhorou significativamente a resposta objetiva com uma razão de chances de 4,58. O perfil de segurança é consistente com o perfil de segurança conhecido para axitinibe e octreotida. Os dados de sobrevivência ainda são imaturos.”

A justificativa para o estudo AXINET veio do reconhecimento de que a angiogênese desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão doS tumores neuroendócrinos, observou Garcia-Carbonero. O axitinibe é um inibidor seletivo dos receptores 1, 2 e 3 do VEGF e mostrou atividade em tumores sólidos vasculares dependentes, incluindo indicações aprovadas em carcinoma de células renais.

Pacientes com tumores neuroendócrinos extrapancreáticos avançados e progressivos têm opções limitadas. O estudo AXINET foi projetado para determinar se a adição de axitinibe ao octreotide LAR melhoraria os resultados em tumores neuroendócrinos extrapancreáticos de grau 1/2.

Detalhes do estudo

Os investigadores randomizaram 256 para octreotide LAR mais axitinibe ou placebo. O desfecho primário foi a SLP avaliada pelo investigador, e a análise primária mostrou que o axitinibe não melhorou significativamente a sobrevida em comparação com o octreotídeo LAR de agente único. Garcia-Carbonero relatou resultados para o resultado secundário de SLP por revisão radiológica central.

Os pacientes tinham uma idade mediana de cerca de 61 anos. Os pacientes no braço do axitinibe eram mais propensos a ter doença de grau 2. Cerca de 60% dos pacientes tinham tumores primários no trato gastrointestinal (predominantemente jejuno-íleo), seguido pelo pulmão em cerca de 30% dos casos.

Cerca de metade dos pacientes foram submetidos à cirurgia e uma proporção semelhante teve exposição anterior a um análogo da somatostatina. Cerca de 45% dos pacientes não receberam terapia sistêmica.

A diferença de 6,9 ​​meses na SLP pela revisão central cega alcançou significância estatística em favor do axitinibe, assim como a diferença na taxa de resposta objetiva.

A comparação da avaliação central versus a avaliação do investigador de SLP mostrou uma taxa de concordância de 74,5%. A maioria das diferenças está relacionada às mudanças entre a resposta parcial e a doença estável, disse Garcia-Carbonero.

O debatedor convidado da ESMO, Nicola Fazio, MD, do Instituto Europeu de Oncologia de Milão, tentou esclarecer a confusão potencial entre as duas avaliações de SLP. O estudo AXINET começou como um estudo de fase II com SLP avaliado pelo investigador como o desfecho primário. Os organizadores do ensaio subsequentemente converteram o estudo para um projeto de fase III e adicionaram uma revisão central do PFS como um desfecho secundário. A adição da avaliação secundária da PFS não foi amplamente comunicada, incluindo a apresentação inicial da PFS avaliada pelo investigador no início deste ano, disse ele.

Durante a última década, estudos semelhantes ao AXINET geralmente adotaram a revisão central do SLP, continuou Fazio. Uma exceção notável foi um estudo chinês de surufatinibe para NETs extrapancreáticos, que teve um desfecho primário de SLP avaliado pelo investigador. Os investigadores usaram critérios diferentes para avaliar a SLP e os critérios mudaram ao longo dos anos.

Os ensaios RADIANT de everolimus (Afinitor) para tumores neuroendócrinos avançados forneceram uma visão sobre as diferenças entre os resultados avaliados pelo investigador e analisados ​​centralmente, disse Fazio.

Coletivamente, os testes mostraram uma discordância de cerca de 30% entre a avaliação da resposta do tumor central e local. No estudo do surufatinibe, a SLP avaliada pelo investigador para o tratamento experimental foi quase 2 meses maior em comparação com a SLP revisada centralmente.

“A avaliação da resposta tumoral central versus local permanece uma questão discutível nos ensaios clínicos randomizados em NETs”, disse Fazio. “O axitinibe mostrou um impacto relevante na SLP de acordo com a revisão central cega, que foi um desfecho secundário. Se o axitinibe for aprovado pelo FDA ou EMA [Agência Europeia de Medicamentos] com base nisso, será a primeira tirosina quinase após o sunitinibe [Sutent] no NET com base em um ensaio clínico randomizado de fase III ocidental.”

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O estudo original foi publicado no European Society for Medical Oncology

“The AXINET trial (GETNE1107): Axitinib plus octreotide LAR improves PFS by blinded central radiological assessment vs placebo plus octreotide LAR in G1-2 extrapancreatic NETs” – 2021

Autores do estudo: Garcia-Carbonero R, et al – Estudo