Pesquisadores mostram agente como tratamento para câncer de pulmão

Mais de um terço dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas pré-tratado (NSCLC) e uma mutação KRAS G12C responderam ao agente investigacional sotorasibe, mostraram os resultados de um estudo de fase II.

Entre 126 pacientes com NSCLC com doença localmente avançada ou metastática, a maioria dos quais teve progresso da doença após o tratamento com quimioterapia e um inibidor de checkpoint, 37,1% tiveram uma resposta confirmada ao inibidor KRAS G12C, incluindo completo respostas em 2,4%, relatou Bob T. Li, MD, PhD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center na cidade de Nova York.

Outros 43,5% alcançaram a doença estável como sua melhor resposta, para uma taxa de controle da doença de 81%, de acordo com os resultados apresentados na Conferência Mundial virtual sobre Câncer de Pulmão (WCLC).

Sotorasib, um inibidor KRAS G12C de primeira classe, “demonstrou respostas rápidas, profundas e duráveis ​​em pacientes com cânceres de pulmão de células não pequenas mutantes KRAS G12C avançados”, disse Li durante um briefing à mídia.

A duração mediana da resposta foi de 10,0 meses e o tempo médio para a resposta foi de 1,4 meses. No corte de dados, 43% dos respondentes permaneceram em tratamento sem progressão da doença. Com um acompanhamento de 12,2 meses, a sobrevida livre de progressão mediana atingiu 6,8 meses.

“Esses resultados são clinicamente significativos para esses pacientes, que representam uma população de câncer refratário de necessidades não atendidas”, acrescentou Li. “A resposta do tumor também foi observada em uma gama de subgrupos de biomarcadores por expressão de PD-L1 e mutação STK11.”

As mutações KRAS G12C, ocorrendo em cerca de 13% dos pacientes com NSCLC, são frequentemente associadas a um mau prognóstico.

Questionado sobre a adoção na clínica se o medicamento obtiver aprovação, Li disse que o primeiro passo será começar a testar todos os pacientes com NSCLC para mutações KRAS.

“Por 40 anos pensamos que o KRAS era intratável, então existe uma escola de pensamento de que não vale a pena testar porque você não pode fazer nada a respeito. Isso mudou pela primeira vez”, disse Li.

Sotorasib recebeu recentemente a designação de terapia inovadora do FDA, e Li disse que a farmacêutica, Amgen, submeteu os dados CodeBreaK 100 à agência para revisão regulatória. Outros agentes direcionados ao KRAS G12C, incluindo adagrasibe, também estão em desenvolvimento para NSCLC.

“Os inibidores KRAS G12C estão finalmente aqui”, disse o debatedor do WCLC Pasi Janne, MD, do Dana-Farber Cancer Institute em Boston.

“KRAS é o maior subconjunto de câncer de pulmão de células não pequenas com uma alteração oncogênica, mas sem uma terapia direcionada aprovada”, observou ele. “Se investigarmos mais profundamente a população KRAS, cerca de 50% abrigam uma mutação KRAS G12C e, coletivamente, são mais pacientes do que as mutações ALK, ROS, RET e NTRK combinadas.”

Janne disse que os inibidores KRAS G12C demonstraram ser muito bem tolerados devido à sua alta seletividade e especificidade, com taxas de descontinuação do tratamento abaixo de 10% entre os ensaios.

Características do estudo

No estudo atual, os eventos adversos relacionados ao tratamento levaram a modificações na dose do sotorasibe em 22,2% e à descontinuação em 7,1%.

Ao todo, 70% dos pacientes experimentaram um evento adverso, com o mais comum sendo diarreia em 31%, náusea em 19%, aumento da alanina aminotransferase (ALT) em 15,1%, aumento da aspartato transaminase (AST) em 15,1% e fadiga em 11,1 %.

Eventos adversos de grau 3 ocorreram em 20%, liderados por diarreia em 4%, aumento de ALT em 6,3%, aumento de AST em 5,6% e aumento da fosfatase alcalina no sangue em 0,8%. Não houve fatalidades relacionadas ao tratamento. Um paciente apresentou pneumonite de grau 4 e dispneia.

Li chamou as toxicidades relacionadas ao tratamento principalmente tratáveis ​​e reversíveis com cuidados de suporte ou modificação da dose.

O CodeBreaK 100 foi um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, fase II, que testou o sotorasibe oral (960mg por dia) em 126 pacientes com NSCLC com doença localmente avançada ou metastática em 11 países.

Os requisitos de elegibilidade incluíam uma mutação KRAS G12C, nenhuma metástase cerebral ativa, progressão da doença após até três terapias padrão anteriores e um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. Aqueles com mutações de driver EGFR, ALK ou ROS1 foram excluídos.

Os pacientes inscritos tinham uma idade mediana de 63,5 anos, 92,9% eram fumantes ou ex-fumantes, 70% tinham um status ECOG de 1 e a maioria tinha duas ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica. Quase 90% receberam quimioterapia à base de platina, 91% receberam um inibidor de checkpoint PD-1/L1 e 81% receberam ambos.

Um ensaio clínico confirmatório de fase III – CodeBreaK 200 – está atualmente sendo inscrito e testará o docetaxel de segunda linha com ou sem sotorasibe no NSCLC.

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O estudo original foi publicado no World Conference on Lung Cancer

* “CodeBreaK 100: Registrational phase 2 trial of sotorasib in KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer” – 2021

Autores do estudo: Li BT, et al – Estudo