Novo agente citotóxico falhou em pacientes com câncer colorretal

O emparelhamento de um novo agente citotóxico com bevacizumabe (Avastin) falhou em melhorar a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com a terapia padrão em pacientes mais velhos com câncer colorretal metastático (mCRC) inelegíveis para terapia intensiva, mostrou um ensaio randomizado.

A SLP avaliada pelo investigador foi de 9,4 meses com trifluridina/tipiracil (Lonsurf) mais bevacizumabe e 9,3 meses com capecitabina mais o inibidor da angiogênese. A SLP por revisão central cega deu trifluridina/tipiracil uma pequena vantagem, mas a diferença não atendeu aos requisitos pré-especificados para significância estatística.

Os tratamentos tinham perfis de segurança diferentes, mas nenhum novo sinal de segurança emergiu para nenhum dos braços do estudo, relatou Thierry André, MD, da Universidade Sorbonne e do Hospital Saint-Antoine em Paris, na European Society for Medical Oncology (ESMO) Virtual Plenary.

“Trifluridina/tipiracil mais bevacizumabe não mostrou superioridade estatisticamente significativa em termos de SLP avaliada pelo investigador, mas houve uma tendência a favor de trifluridina/tipiracil e bevacizumabe com uma razão de risco de 0,87”, disse André. “A SLP em ambos os braços na população selecionada, com uma idade mediana de 73, foi clinicamente significativa, 9,4 versus 9,3 meses. Dados de qualidade de vida estarão disponíveis em breve, e dados sobre SG (sobrevida global) são esperados em 2023. ”

As suposições estatísticas para o estudo SOLSTICE de fase III incluíram uma SLP mediana estimada de 7,5 meses para o braço de controle. A estimativa foi derivada do estudo de fase II TASCO1, uma comparação randomizada dos mesmos dois regimes, que resultou em uma SLP mediana de 9,23 meses com trifluridina/tipiracil-bevacizumabe e 7,8 com capecitabina-bevacizumabe.

No entanto, um estudo anterior comparando capecitabina sozinha contra capecitabina-bevacizumabe rendeu uma SLP mediana de 9,1 meses para a combinação, disse a ESMO que convidou o debatedor Demetris Papamichael, MD, PhD, do  Cyprus Oncology Center  em Nicósia.

“Os investigadores foram instados a conduzir o SOLSTICE pelos resultados encorajadores da TASCO1”, disse Papamichael. “Compreendo que as comparações entre os ensaios podem ser muito desafiadoras, mas parece que este braço (capecitabina-bevacizumabe) teve um desempenho inferior em TASCO1.”

Trifluridina/tipiracil é aprovada como monoterapia para câncer colorretal metastático em terceira linha ou linhas posteriores. Dados pré-clínicos mostraram que a combinação do agente com bevacizumab resultou em maior atividade antitumoral em comparação com qualquer um dos medicamentos isoladamente, disse André. Outras evidências laboratoriais sugeriram que o bevacizumabe aumenta o acúmulo de trifluridina no DNA do tumor.

Detalhes do estudo

O estudo de fase III RECOURSE confirmou a atividade clínica da trifluridina/tipiracil no câncer colorretal metastático refratário ao tratamento. Um estudo de fase I/II estabeleceu a atividade clínica de trifluridina/tipiracil mais bevacizumabe em mCRC refratário ao tratamento, e TASCO1 forneceu evidências preliminares de que a combinação é superior a capecitabina-bevacizumabe, embora os intervalos de confiança para a razão de risco incluíssem 1,00. A SG, um desfecho secundário, foi significativamente melhorado com trifluridina/tipiracil.

A maioria dos pacientes com mCRC tem mais de 65 anos, incluindo 30% com 75 anos ou mais, observou André. Os pacientes mais velhos constituem uma população heterogênea, variando desde os muito saudáveis ​​aos muito frágeis.

Cerca de 15%-20% dos pacientes com câncer colorretal metastático não são adequados para combinações de quimioterapia intensiva. As razões incluem idade avançada, baixa carga tumoral, baixo desempenho e comorbidades, bem como escolha do paciente. As diretrizes clínicas atuais recomendam uma fluoropirimidina (como a capecitabina) com ou sem bevacizumabe como tratamento de primeira linha para esses pacientes.

Poucos ensaios clínicos em mCRC enfocaram especificamente em pacientes que não são elegíveis para quimioterapia intensiva, André continuou. SOLSTICE envolveu 856 pacientes com mCRC não tratado anteriormente e considerado inelegível para terapia intensiva por uma variedade de razões. Eles foram randomizados para trifluridina/tipiracil-bevacizumabe ou capecitabina-bevacizumabe e tratados até a progressão da doença ou toxicidade intolerável.

O endpoint primário foi SLP por avaliação do investigador. A SLP por revisão central foi uma análise de sensibilidade pré-especificada.

A população de pacientes tinha uma idade média de 73 anos e mais da metade dos pacientes tinha 75 anos ou mais. Cerca de 45% dos pacientes foram operados e cerca de 25% receberam terapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante. O motivo mais comum de inelegibilidade para terapia intensiva foi idade avançada (42%), seguida pela preferência do paciente (18%), status de desempenho (14%), carga tumoral baixa (12%) e comorbidades (11%).

A análise primária mostrou uma redução de 13% na razão de risco em favor de trifluridina/tipiracil, que não atingiu significância estatística. A SLP por revisão central cega rendeu valores de SLP de 10,6 meses para o braço trifluridina/tipiracil e 9,3 meses para o braço da capecitabina, representando uma redução de 15% na taxa de risco. O valor P de 0,0265 foi pouco abaixo do valor pré-especificado de 0,021.

Uma análise de subgrupo pré-especificada mostrou uma vantagem modesta a moderada para trifluridina/tipiracil para a maioria dos grupos, particularmente homens, pacientes com proporção de neutrófilos: linfócitos <5 e tumores KRAS do tipo selvagem.

No que diz respeito aos perfis de eventos adversos, as diferenças notáveis ​​foram mais neutropenia no braço trifluridina/tipiracil e mais síndrome mão-pé no braço da capecitabina.

Apesar da falta de diferença no endpoint primário, trifluridina/tipiracil pode ser uma opção atraente para certos subgrupos de pacientes idosos com mCRC, disse Papamichael, enfatizando que os pacientes mais velhos não são uma população de pacientes homogênea. O uso de um instrumento de triagem geriátrica para avaliar pacientes mais velhos pode informar a tomada de decisão clínica sobre as opções de tratamento para câncer colorretal metastático, disse ele.

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O estudo original foi publicado no European Society for Medical Oncology Virtual Plenary

“VP11-2021: Trifluridine/tipiracil plus bevacizumab vs capecitabine plus bevacizumab as first line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) ineligible for intensive therapy: The phase III randomized SOLSTICE study” – 2021

Autores do estudo: Andre T, et al – Estudo