Ácido trans-retinóico para tratar leucemia promielocítica em crianças

Crianças com leucemia promielocítica aguda (LPA) tratadas com ácido trans-retinóico (all-trans retinoic acid [ATRA]) mais trióxido de arsênio – sem terapia de manutenção – foram capazes de alcançar resultados semelhantes à experiência histórica com um regime padrão mais intensivo, uma não inferioridade de braço único julgamento encontrado.

No Children’s Oncology Group AAML1331, as taxas de sobrevida global de 2 anos com ATRA/indução e consolidação de trióxido de arsênio foram de 99% para pacientes com LPA de risco padrão e 100% entre aqueles com leucemia promielocítica aguda de alto risco, que também receberam idarrubicina durante a indução, relatou Matthew Kutny, MD, da University of Alabama em Birmingham, e colegas.

As taxas de sobrevida livre de eventos (SLE) em 2 anos para os grupos padrão e de alto risco foram de 98% e 96,4%, respectivamente, de acordo com os achados do JAMA Oncology.

Essas taxas de SLE de 2 anos não foram inferiores às de um estudo comparador anterior, AAML0631, que relatou taxas de 97% e 82,9% entre pacientes com LPA padrão e de alto risco tratados com ATRA/trióxido de arsênio mais quimioterapia, incluindo antraciclinas.

“Numericamente, podemos ver que os pacientes de alto risco – aproximadamente um terço de nossos pacientes com leucemia promielocítica aguda – tiveram uma melhora nas taxas de cura”, disse Kutny durante uma coletiva de imprensa. “Naquele estudo anterior, com todo aquele tratamento intensivo e 2 anos e meio de terapia, sua SLE foi de 83%, enquanto em nosso estudo foi de 96%. Isso é uma grande conquista.”

“Este é um tratamento muito menos tóxico”, acrescentou Kutny. “É muito mais curto, os pacientes passam muito menos tempo no hospital e apresentam taxas de cura semelhantes a melhores.”

Em AAML1331, as crianças passaram em média 4 dias hospitalizadas durante o ciclo 4, por exemplo, em comparação com 13 dias no estudo AAML0631.

“Isso realmente muda o padrão de atendimento para essas crianças”, disse Malcolm Smith, MD, PhD, do Cancer Therapy Evaluation Program do National Cancer Institute, que financiou o ensaio.

“Voltando à década de 1980, apenas uma em cada quatro crianças estava viva e livre de leucemia 5 anos após o diagnóstico”, observou Smith. “Ter esses agentes que não possuem as toxicidades agressivas da leucemia comum e taxas de sobrevivência muito acima de 90% é um avanço considerável”.

“Em geral, isso representou o que esperamos ser o futuro para muitos cânceres infantis”, disse Kutny. “Podemos nos afastar dos tratamentos mais intensos e tóxicos indo em direção a uma abordagem mais propícia.”

Detalhes do estudo

Os 154 pacientes do AAML1331 tinham uma idade mediana de 14,4 anos e todos tinham recém-diagnosticado leucemia promielocítica aguda. Eles foram inscritos em 85 centros de oncologia pediátrica nos EUA, Canadá e Austrália de 2015 a 2019. Os pacientes foram estratificados em grupos de risco padrão e de alto risco.

Os pacientes receberam ATRA oral, junto com trióxido de arsênio intravenoso, diariamente por pelo menos 28 dias. Crianças com LPA de alto risco foram inscritas em um braço separado do estudo e também receberam idarrubicina durante a indução. Nenhum paciente recebeu terapia de manutenção (reduzindo a duração do tratamento de mais de 2 anos para cerca de 9 meses). A duração média do acompanhamento foi de 24,7 meses para o grupo de risco padrão e 22,8 meses para o grupo de alto risco.

Kutny observou que um resultado significativo em AAML1331 foi a baixa taxa de mortalidade precoce em comparação com AAML0631.

Historicamente, 5-10% das crianças com leucemia promielocítica aguda morrem precocemente durante a indução por causa de complicações da própria doença (coagulopatia LPA e síndrome de diferenciação), disse ele. Contudo, no estudo atual, a taxa geral de mortalidade durante a terapia de indução foi de apenas 0,6% em comparação com 4,0% no AAML0631. Entre os ensaios, as taxas foram de 1,0% e 0%, respectivamente, para os grupos de risco padrão e 0% e 11,4% para os grupos de alto risco.

Kutny explicou que o estudo AAML1331 iniciou trióxido de arsênio no dia 1 para reverter rapidamente a coagulopatia leucemia promielocítica aguda e incluiu 14 dias de terapia com dexametasona para prevenir a síndrome de diferenciação.

Em termos de eventos adversos, “eles foram muito menos em intensidade e número com este regime em comparação com a experiência histórica”, disse Kutny. “As de maior intensidade só foram vistas no período de indução, quando os pacientes estavam lidando com as outras complicações da própria doença. Quando os pacientes saíram para os ciclos de consolidação adicionais, o tratamento foi muito bem tolerado”.

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O estudo original foi publicado no JAMA Oncology

“Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children’s Oncology Group AAML1331 Trial” – 2021

Autores do estudo: Kutny M, et al – Estudo